Introducción: medición, supuestos y el espectro del riesgo regulatorio

Al auditar los datos requeridos para las pruebas de calidad del agua compendiales, un número aprobado por sí solo no es suficiente según las GMP. Las inspecciones o auditorías de la FDA, coordinadas por la EMA, COFEPRIS u otros organismos reguladores, profundizan más en el análisis, con el objetivo de comprobar que usted comprende sus datos, no solo que cumple con los requisitos mínimos.

En el caso de las mediciones de carbono orgánico total (TOC) y carbono inorgánico (IC), el método de análisis para la liberación de agua ultrapura (UPW) y agua para inyección (WFI) podría determinar si los resultados de una auditoría están en una designación de alto o bajo riesgo. En pocas palabras, las suposiciones lo sitúan en el espectro del riesgo regulatorio. Solo la evidencia directa es defendible.

¿Qué se examina en una auditoría GMP?

En el caso de una auditoría GMP (Buenas Prácticas de Fabricación), los reguladores examinan todo su ecosistema de fabricación para verificar el cumplimiento de estrictos estándares de calidad y seguridad. Conocida como los "Cinco pilares de las GMP", una auditoría puede tener como objetivo lo siguiente:

1. Trámites y documentación: procedimientos operativos estándar (SOP), registros de lotes, registros de auditoría, integridad de datos
2. Personas: empleados, registros de capacitación, comprensión de procesos y cumplimiento
3. Locales: instalaciones que incluyen controles ambientales y mantenimiento, HVAC y almacenamiento con temperatura controlada, limpieza y control de plagas
4. Procesos: evaluación de la validación del proceso para garantizar que el método de fabricación ofrezca sistemáticamente los resultados esperados; revisión de los controles de cambios y los registros de desviación/CAPA (acciones correctivas y preventivas) para ver cómo investiga y soluciona los problemas.
5. Productos: ingredientes materiales, producto final, pruebas y etiquetado

Instrumentación para pruebas de calidad del agua farmacéutica

Los sistemas UPW y WFI son puntos focales garantizados de una auditoría exhaustiva, y los instrumentos analíticos que miden los parámetros relacionados con los sistemas de agua pueden esperar los mismos niveles de escrutinio. Específico de la instrumentación analítica, el escrutinio se dirige inevitablemente al método de medición, así como a los datos.

La elección de la tecnología para medir el carbono orgánico total y las posibles limitaciones de sus capacidades de medición de carbono podrían plantear un problema bajo la presión de una auditoría GMP, especialmente si es difícil defender los resultados debido a su falta de especificidad de carbono. Es fundamental comprender la diferencia entre los tipos de carbono (orgánico e inorgánico) y debe tenerse en cuenta mucho antes de una inspección.

Los auditores evalúan los laboratorios haciendo preguntas detalladas sobre los métodos de recolección de datos y cómo se generan y registran los resultados. Las preguntas de ejemplo que aparecen a continuación reflejan las que probablemente escuchará durante una auditoría. Tómese el tiempo para responderlas con criterio. Este ejercicio le ayudará a evaluar si sus instrumentos y métodos de prueba actuales producen los registros de lotes confiables y defendibles que los auditores esperan ver. Si detecta debilidades ahora, puede abordarlas antes de que lo haga un auditor.

Demostración de la especificidad del carbono

Pregunta 1 del auditor: "¿Cómo se demuestra la especificidad del carbono?"

Esta pregunta a menudo crea tensión durante las inspecciones, y por una buena razón. Hay una diferencia fundamental entre medir el carbono real y estimar su presencia a través de señales secundarias.

Los sensores que solo miden la conductividad miden el cambio iónico total en una muestra. ¿El problema? Estos sensores no pueden distinguir entre carbono orgánico y iones inorgánicos como cloruros o nitratos. Cuando un inspector solicita pruebas de la especificidad del carbono, un sensor de conductividad solo ofrece una suposición: que no había interferencias de iones. Esta suposición crea una brecha crítica en su rastro de datos, y las suposiciones no se sostienen bien bajo el escrutinio de la auditoría.

Los instrumentos analíticos existen en un espectro de riesgo regulatorio. En el extremo de alto riesgo, los sensores que solo miden la conductividad crean importantes vulnerabilidades de auditoría. Cuando los auditores cuestionan sus métodos o cuestionan sus datos, estos sensores son difíciles de defender. En los casos de bajo riesgo, los analizadores de carbono preparados para auditorías presentan una situación diferente. Proporcionan datos defendibles y rastreables que protegen sus registros de lotes y resisten el escrutinio regulatorio.

Los instrumentos diseñados para aislar el carbono en forma de CO₂ antes del análisis logran una medición precisa del carbono orgánico total. El aislamiento físico del carbono de los iones antes de la detección garantiza la especificidad como un hecho químico demostrable, no simplemente como teoría. Esto establece un rastro de datos ininterrumpido desde la química inicial hasta el registro electrónico final. Cuando los auditores le preguntan cómo sabe que es carbono, puede demostrárselo, no solo decírselo.

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Medición de carbono inorgánico

Pregunta 2 del auditor: "¿Cómo se contabiliza el carbono inorgánico?"

El manejo del carbono inorgánico (IC) es un objetivo frecuente para los cuestionamientos profundos. Cuando los inspectores de la FDA o de la COFEPRIS investigan este área, buscan ambigüedad. Si su instrumento infiere carbono inorgánico, se ve obligado a proporcionar una larga justificación que puede colapsar bajo escrutinio.

Comparemos:

Análisis selectivo o de carbono verdadero

Medición directa: el carbono inorgánico se mide explícitamente y se informa de forma independiente para obtener un rastro de datos claro.

Defensa de auditoría: proporciona mediciones respaldadas por datos que minimizan la necesidad de preguntas adicionales.

Sensor de conductividad

Contribución inferida: el carbono inorgánico se asume en función de la conductividad total, lo que requiere una justificación teórica, no una basada en datos.

Riesgo de auditoría: es probable que el inspector investigue la validez de los supuestos, lo que aumenta la duración y el riesgo de la auditoría.

El análisis selectivo de carbono proporciona una respuesta clara y sencilla en una frase:

"Medimos el carbono inorgánico directamente a través de un sensor de CO₂ dedicado y lo informamos de forma independiente, eliminando la necesidad de suposiciones matemáticas o modelos teóricos de química del agua".

Instrumento de registro para el monitoreo de la calidad del agua compendial

Pregunta 3 del auditor: "¿Puede ser este el instrumento de registro?"

Para servir como un "instrumento de registro", un analizador debe hacer más que monitorear tendencias; debe cumplir con los requisitos de validación más rigurosos (IQ/OQ/PQ) y pruebas en tiempo real (RTT) y adherirse estrictamente a los principios de integridad de datos de ALCOA+.

Este es un problema crítico que muchas empresas pasan por alto: algunos fabricantes de instrumentos utilizan tecnologías analíticas completamente diferentes para las pruebas en línea en tiempo real en comparación con el análisis de muestras en laboratorio. Por ejemplo, podrían usar un sensor de conductividad para el monitoreo en línea de los circuitos de agua, pero un analizador basado en combustión en el laboratorio de control de calidad. Cuando una misma muestra produce resultados diferentes dependiendo de la tecnología que la haya probado, se enfrenta a un problema importante durante las auditorías.

Veolia adopta un enfoque diferente. Nuestros sistemas Sievers utilizan la misma tecnología de detección de conductividad basada en membrana para análisis en línea y en laboratorio. Esta paridad tecnológica elimina la variabilidad analítica que se produce cuando se aplican diferentes métodos de detección a la misma muestra. Ya sea que esté monitoreando continuamente en su bucle WFI o validando muestras en el laboratorio de control de calidad, está utilizando el mismo método analítico.

¿Por qué es importante esto? Durante una investigación de fuera de especificación (OOS), las incongruencias tecnológicas crean complicaciones graves. Si su instrumento en línea utiliza principios de detección diferentes a los de su instrumento de laboratorio, los auditores le pedirán que justifique por qué los resultados no coinciden. Esto lo coloca en una posición compleja y de alto riesgo en la que está defendiendo las diferencias metodológicas, en lugar de discutir la calidad real de la muestra. Cuando ambos instrumentos utilizan la misma tecnología, sus datos cuentan una historia coherente y defendible desde su sistema de distribución de agua hasta su laboratorio de control de calidad.

USP <1225> Validación de procedimientos compendiales

Pregunta 4 del auditor: "¿Cuál es su justificación de especificidad USP <1225>?"

De acuerdo con USP <1225>, la regulación relacionada con el desarrollo y la validación de procedimientos analíticos, la distinción entre la especificidad basada en el método y la especificidad basada en la justificación es primordial y podría ser la diferencia entre una auditoría segura y una interrogación técnica.

Los sensores de conductividad se basan en la especificidad basada en la justificación. Dado que no pueden aislar la señal del carbono, parten de la premisa de que el sistema acuoso es lo suficientemente estable como para que los iones que no son de carbono no interfieran. En un entorno GMP, esta justificación teórica y no basada en hechos es una desventaja.

Los analizadores de carbono orgánico total como Sievers M500 y Sievers M9 logran especificidad a través de su propio método de medición. Estos instrumentos utilizan una membrana permeable al gas que permite que solo el CO₂ llegue al detector y excluye los compuestos que interfieren antes de que se produzca la detección. Esto significa que no es necesario justificar las suposiciones de la química del agua ante un auditor. La tecnología ya ha eliminado posibles interferencias como parte del proceso de medición.

Debe cumplir con la línea de base de USP <643>, UPS <1225> y USP <1226>. Sin embargo, proporcionar una señal específica de carbono demostrable experimentalmente es lo que proporciona una verdadera protección de lotes y preparación para auditorías.

Conclusión: cumplimiento a través de datos defendibles

El cumplimiento de la USP es el mínimo. La defensa de la USP es el objetivo.

La principal defensa contra el fracaso de las auditorías es la selección de un instrumento que proporcione una medición específica del carbono y una integridad de datos inexpugnable. Al ir más allá de los requisitos mínimos del cumplimiento de la USP, puede proporcionar respuestas respaldadas por datos, en lugar de narrativas basadas en suposiciones.

Los analizadores de carbono orgánico total, como el Sievers M500 y el Sievers M9, cumplen con los siguientes estándares normativos para una total tranquilidad:

• USP <643>, <1225> y <1226>
• Método alternativo de la FDA ASTM E2656-10
• 21 CFR Parte 11 y Anexo 1 de la UE Estándares completos de integridad de datos de ALCOA+
• Defendible para inspecciones de la FDA, la EMA y la COFEPRIS

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Autores:

Fergus Keenan

Fergus es un químico analítico convertido en líder de productos, que desarrolla y comercializa instrumentos científicos en las áreas de aplicaciones, ventas, marketing y gestión de productos. Anteriormente trabajó en varias empresas operativas de Thermo Fisher Scientific y Danaher, así como en una emocionante empresa emergente de espectrometría de masas con sede en Denver llamada Exum Instruments.

Sydney Jannetta

es gerente de marketing en Veolia y se especializa en la línea de productos de instrumentos analíticos Sievers. Sydney ha apoyado a los clientes de Sievers durante los últimos diez años con experiencia en aplicaciones de carbono orgánico total (TOC) y endotoxinas. Ha brindado servicios de desarrollo de métodos y pruebas de viabilidad a fabricantes farmacéuticos y ha participado en más de 20 conferencias nacionales. Sydney es licenciada en Química por la Universidad del Norte de Colorado.

Lindsey Wohlman

es especialista en marketing en Veolia y da soporte a la línea de instrumentos analíticos Sievers. Colabora estrechamente con ingenieros, científicos y expertos en productos para desarrollar contenido que transforme la información técnica en conocimientos prácticos para los clientes y las partes interesadas de B2B. Su experiencia como especialista en marketing digital full-stack en tecnología, software y fabricación le ha dado un profundo aprecio por el papel que desempeña la comunicación clara en el impulso de la comprensión y la creación de confianza. Lindsey tiene dos licenciaturas en Artes de la Universidad de Colorado.