¿Qué es la USP <645> y por qué es importante?
USP <645> es un capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) que proporciona procedimientos para medir la conductividad del agua. Establece métodos de prueba específicos y criterios de aceptación para diferentes tipos de agua farmacéutica, incluida el agua purificada (PW), el agua para inyección (WFI), el agua para hemodiálisis y otras aguas estériles.
La conductividad eléctrica es una medida de la capacidad de una sustancia para transmitir carga eléctrica. En las aplicaciones de calidad del agua, la conductividad es el resultado del material iónico disuelto. En los sistemas de agua farmacéuticos altamente controlados, los cambios en la conductividad a menudo indican contaminación, aunque la conductividad también sirve como un indicador de la composición, la química y la consistencia del agua. Debido a la velocidad relativa y la facilidad de medición de la conductividad, este parámetro se ha regulado durante mucho tiempo en muchas aplicaciones y se usa ampliamente como un indicador temprano de los cambios en la calidad del agua.
Las sales, el dióxido de carbono disuelto (CO2) y los altos niveles de pH aumentan los iones en la solución, aumentando así la conductividad. Las fluctuaciones en esta medición indican la presencia y el nivel de impurezas iónicas, lo que proporciona datos sobre la contaminación en la muestra.
USP <645> trabaja en conjunto con USP <643> "Carbono orgánico total", que detalla el monitoreo del carbono orgánico presente en una muestra. En conjunto, estas pruebas de límite químico esenciales determinan si existe suficiente control en el sistema de purificación de agua. El carbono orgánico total y la conductividad proporcionan evaluaciones no específicas de la calidad del agua, lo que significa que no identifican especies contaminantes específicas, sino que miden clases enteras de contaminantes. Este par de pruebas cuantifica los niveles de contaminación que podrían indicar crecimiento microbiano, residuos de procesos de limpieza insuficientes u otras impurezas.
La conductividad, el carbono orgánico total, las endotoxinas y la carga biológica comprenden cuatro parámetros críticos que deben monitorearse para garantizar que el PW y el WFI cumplan con los requisitos del compendio para el control de calidad (QC).
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El monitoreo de conductividad y carbono orgánico total proporciona la información necesaria para confirmar que la producción de PW y WFI está libre de subproductos del proceso. Por ejemplo, si bien los tratamientos de preacondicionamiento, como el ozono y la electrodeionización (EDI), reducen la contaminación, pueden aportar contaminantes si no se gestionan adecuadamente. Por el contrario, si bien los procesos físicos como la ósmosis inversa y la ultrafiltración no introducen sustancias en el agua, el monitoreo garantiza que estos sistemas sigan siendo funcionales y efectivos.
¿A quiénes afecta la USP <645>?
La USP <645> afecta a las instalaciones que producen aguas de grado farmacéutico, las utilizan como ingrediente y los fabricantes de instrumentos.
Las industrias y los sectores afectados por USP <645> incluyen:
- Fabricantes farmacéuticos y biofarmacéuticos
- Fabricantes de dispositivos médicos Fabricantes de ingredientes
- Instalaciones de investigación y desarrollo e instituciones de investigación
- Laboratorios de pruebas y control de calidad por encargo
- Fabricantes de sistemas e instrumentos de purificación de agua
- Algunos centros de salud y veterinarios
Además, los consultores de diseño de ingeniería (EDC) y los contratistas de ingeniería, adquisiciones y construcción (EPC) que prestan servicios a las industrias de ciencias de la vida deben tener en cuenta estas regulaciones para las pruebas en el punto de uso.
Nota: Esta lista no es exhaustiva.
Resumen de USP <645> y pruebas de etapa I, II y III
Los métodos de prueba detallados en el capítulo 645 de la USP siguen un proceso por etapas de complejidad creciente. Se adaptan a escenarios de prueba en línea y fuera de línea con consideraciones para determinar la idoneidad del contenedor de muestras. Cabe señalar que la Etapa 1 es necesaria para todas las muestras, mientras que las Etapas 2 y 3 se utilizan solo cuando una muestra no cumple con los límites de prueba de la Etapa 1.
Para los fabricantes de productos farmacéuticos, el estado más deseable para el cumplimiento de USP <645> es la prueba de conductividad de etapa 1. Es el más sencillo de ejecutar y el que requiere menos tiempo por muestra. La automatización de las pruebas USP <645> de la etapa 1 ofrece un ahorro de tiempo significativo, así como una mayor integridad y seguridad de los datos. Actualmente, no existe una solución de automatización fácilmente disponible para las pruebas de Etapa 2 u Etapa 3.
Los límites de conductividad para la etapa 1 oscilan entre 0,6 μS/cm a 0 °C y 3,1 μS/cm a 100 °C, con requisitos específicos de conductividad detallados en incrementos de 5°. Si la conductividad medida excede el valor de la tabla, la prueba debe continuar a la Etapa 2.
La conductividad de la etapa 2 detalla los procedimientos de prueba, como los ajustes de temperatura, la agitación y la observación, para documentar el cambio en la conductividad debido a la absorción de dióxido de carbono atmosférico. Si la lectura es inferior a un neto de 0,1 μS/cm por 5 minutos, se anota la conductividad. El límite de conductividad para la etapa 2 es de 2,1 μS/cm. Las mediciones de conductividad en esta etapa pueden compensarse con la temperatura a 25 °C. Si se excede este límite, las pruebas deben pasar a la Etapa 3.
La etapa 3 se realiza dentro de los cinco minutos posteriores a la determinación de la conductividad de la etapa 2. La temperatura de la muestra se mantiene a 25±1 °C con la adición de cloruro de potasio. El pH se determina con la unidad de pH 0.1 más cercana. El límite de conductividad se determina en el valor de pH medido. Los límites de conductividad dependientes del pH oscilan entre 4,7 μS/cm a pH 5,0 y 4,6 μS/cm a pH 7,0, con requisitos de conductividad detallados en incrementos de 0,1 de pH.
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Métodos de muestreo USP <645>
Como se mencionó anteriormente, las regulaciones USP <645> se adaptan a las pruebas en línea y fuera de línea (laboratorio).
Pruebas en línea para USP <645>
Las pruebas en línea consisten en medir las muestras con un instrumento con una célula de conductividad integrada. Las muestras se recopilan y analizan automáticamente, mientras que los datos se registran sin problemas, lo que proporciona un monitoreo continuo. Esto se aplica solo a las pruebas de la Etapa 1. Las pruebas de las etapas 2 y 3 se realizan con poca frecuencia y no son pruebas en línea.
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Pruebas fuera de línea o de sobremesa para USP <645>
Las aplicaciones fuera de línea generalmente se basan en medidores portátiles o pruebas de laboratorio, donde un analista de control de calidad recolecta muestras para realizar mediciones periódicas. Si bien cumple con las normas, la elección del enfoque analítico o la selección del instrumento puede afectar significativamente la eficiencia y la integridad de los datos.
Por ejemplo, cuando las mediciones de conductividad se realizan con un medidor y una sonda, los analistas toman muestras y capturan los datos manualmente, lo que aumenta la posibilidad de errores de transcripción y reduce la eficiencia del laboratorio. Estas preocupaciones se pueden abordar mediante el uso de instrumentos de banco que analizan la conductividad y el carbono orgánico total (TOC) simultáneamente utilizando el mismo vial de muestra. Este enfoque ofrece importantes ganancias de eficiencia, una mejor integridad de los datos y menos oportunidades de error.
USP <645> no hace recomendaciones específicas para el desarrollo del proceso, el lugar de la prueba, la frecuencia de la prueba o la selección del instrumento. Estas opciones deben basarse en la idoneidad, el proceso de fabricación y el uso previsto.
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USP <645> Validación y verificación de conductividad
La regulación es independiente del instrumento, pero exige la verificación constante de la célula para todos los métodos. Además, el capítulo no especifica explícitamente la frecuencia de verificación ni los niveles de concentración, pero la verificación periódica es obligatoria para garantizar el cumplimiento.
La constante de celda debe conocerse con una precisión del ±2% y se puede verificar a través de dos enfoques:
- Directamente, utilizando soluciones de conductividad conocida o trazable
- Indirectamente, mediante la comparación de las lecturas de los instrumentos con los sensores de conductividad que tienen constantes celulares conocidas o trazables
Cuando sea necesario, los ajustes de la constante de la celda deben seguir los protocolos del fabricante, con una frecuencia de verificación determinada por las características de diseño del sensor.
Varios factores pueden comprometer la estabilidad de la conductividad, siendo el CO2 atmosférico una de las principales preocupaciones. A niveles bajos de conductividad, las muestras son particularmente susceptibles a informes erróneos debido a los efectos de absorción y desorción de CO2, que pueden introducir sesgos de medición no deseados. Por el contrario, las muestras de nivel superior son menos inmunes a los impactos de CO2 disuelto, pero los criterios de aceptación del compendio del ±2% de los valores declarados se vuelven más representativos del rendimiento real del instrumento cuando se utilizan materiales de referencia a niveles elevados de conductividad.
La calibración de la medición de resistencia proporciona una verificación adicional mediante la sustitución de los electrodos del sensor de conductividad por resistencias de precisión trazables al NIST (con una precisión del ±0,1 %). La conductividad medida con resistencias trazables debe estar dentro de ±0,1 μS/cm de los valores calculados, lo que requiere que los instrumentos mantengan una resolución mínima de 0,1 μS/cm en el rango más bajo.
La verificación del sistema garantiza un rendimiento adecuado mediante la comparación de las lecturas de conductividad entre el sistema del usuario y los dispositivos calibrados externos. Los valores deben estar dentro del ±5% entre sí o cumplir con diferencias aceptables en función de los rangos de criticidad y conductividad del agua, con sensores colocados para medir muestras idénticas en las mismas condiciones de temperatura y calidad del agua.
Muchas empresas que deben cumplir con USP <645> van más allá de la verificación constante de las celdas compendiales básicas al implementar verificaciones de idoneidad del método utilizando diferentes concentraciones y criterios de aceptación basados en las capacidades del proceso. Estas comprobaciones adicionales no son requisitos reglamentarios, pero proporcionan a los establecimientos una confianza adicional en la idoneidad del instrumento para métodos específicos. Estos métodos voluntarios son independientes de las verificaciones compendiales obligatorias y no deben tratarse como un sustituto de las evaluaciones compendiales.
¿Se puede analizar la conductividad al mismo tiempo que el carbono orgánico total?
La conductividad y el carbono orgánico total se pueden analizar simultáneamente a partir del mismo vial de muestra pero, por lo general, requieren diferentes métodos e instrumentos analíticos. Las pruebas son compatibles y no interfieren entre sí cuando se realizan en la misma muestra.
La realización simultánea de pruebas de conductividad y carbono orgánico total de etapa 1 a partir del mismo recipiente requiere que el recipiente no contribuya de manera significativa a la conductividad o al carbono orgánico total. Además, el vial debe minimizar la contaminación iónica y orgánica para cumplir con USP <645> y USP <643>.
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Podemos ayudarle a cumplir con la norma USP <645>
Nuestros expertos pueden brindar orientación sobre la selección de la instrumentación adecuada, la aplicación de procedimientos de prueba adecuados y el establecimiento de SOP efectivos para la documentación y el cumplimiento.
Después de seleccionar la tecnología adecuada y compatible, se debe completar la calificación integral del instrumento y la validación del método antes de que los datos puedan usarse para tomar decisiones relacionadas con la calidad. Nuestra experiencia líder en la industria garantiza que cuenta con el respaldo de estrategias exhaustivas de implementación y validación de métodos. Gracias a nuestras décadas de experiencia especializada, hemos perfeccionado estos procesos para cumplir con los requisitos normativos más estrictos sin dejar de lado la eficiencia operativa.
Las mejoras modernas en la eficiencia ahora permiten realizar pruebas duales de conductividad y carbono orgánico total para verificar el cumplimiento de USP <645> y USP <643> a partir de una sola muestra utilizando viales especializados que evitan la lixiviación iónica y la contaminación por CO2. Este enfoque mejora la integridad de la muestra y reduce el tiempo de análisis, en comparación con los métodos tradicionales.
Además, muchas instalaciones han adoptado el monitoreo del agua en línea para las pruebas de liberación en tiempo real (RTRT), lo que elimina la necesidad de tomar muestras manuales y agiliza el proceso de control de calidad. Esta aplicación de la tecnología analítica de procesos (PAT) permite medir de forma inmediata los atributos de calidad y demuestra el control del proceso en un estado validado, especialmente cuando se utiliza tecnología conductométrica de membrana compatible.
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- Tony Saavedra, MBA
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Tony Saavedra, MBA, es el gerente de producto de ciencias biológicas de la línea de instrumentos analíticos Sievers de Veolia, que se enfoca en el software y la instrumentación de carbono orgánico total (TOC) Sievers. Tony comenzó su mandato en la línea de productos Sievers como parte de GE Analytical Instruments en 2011 en la organización de servicio de campo y luego tuvo la responsabilidad de liderar el equipo de Servicios Técnicos de América del Norte, donde supervisó el soporte técnico, el servicio de fábrica y las operaciones del proceso de reacondicionamiento. Antes de ocupar su cargo en los productos Sievers, Tony trabajó durante 10 años en la Marina de los EE. UU., donde supervisó inspecciones de vuelo y realizó inspecciones de control de calidad y mantenimiento de complejos radares electrónicos y conjuntos de comunicaciones. Tony tiene una licenciatura en Tecnología de Ingeniería Electrónica de la Universidad ECPI y un MBA de la Universidad Estatal de Colorado.
- Sydney Jannetta
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Sydney Jannetta es gerente de marketing en Veolia y se especializa en instrumentos Sievers. Sydney ha apoyado a los clientes de instrumentos de Sievers durante los últimos seis años con experiencia en aplicaciones de endotoxinas y carbono orgánico total. Ha brindado servicios de desarrollo de métodos y pruebas de viabilidad a fabricantes farmacéuticos y ha participado en más de 20 conferencias nacionales. Sydney es licenciada en Química por la Universidad del Norte de Colorado.